Dołącz do czytelników
Brak wyników

W gabinecie

2 września 2019

NR 4 (Wrzesień 2019)

Chłoniak epiteliotropowy u psów
Epitheliotropic lymphoma in dogs

0 68

Chłoniak epiteliotropowy jest nietypową formą chłoniaka atakującą głównie skórę, błony śluzowe oraz przejście błony śluzowej w skórę. Pochodzi on głównie w limfocytów T, z charakterystycznym fenotypem komórkowym CD3+ i CD4–/CD8+ kompatybilnym z fenotypem limfocytów T cytotoksycznych. Rozpoznawane są trzy formy chłoniaka epiteliotropowego u ludzi i psów, mianowicie mycosis fungoides, Sézary syndrome oraz pagetoid reticulosis. W przebiegu choroby można wyróżnić kilka stadiów, które czasami płynnie przechodzą jedna w drugą. Histopatologia odgrywa bardzo ważną rolę w diagnostyce tego nowotworu, dlatego też biopsja powinna być zawsze pobierana u pacjentów z podejrzeniem tego nowotworu. Nowotwór ten może się rozwijać i postępować miesiącami. Leczenie tego typu chłoniaka jest ciężkie i znacznej większości przypadków paliatywne. Chemioterapia, radioterapia, chirurgia, analogi witaminy A, leki celowane są używane w jego terapii. W tym artykule opisana będzie charakterystyka ogólna tego chłoniaka oraz najczęściej używane metody stosowane w jego leczeniu.

 

Epitheliotropic lymphoma is an unusual form of lymphoma affecting mainly skin, mucous membranes and mucocutaneous junctions. It is derived from T cell lymphocytes with a characteristic phenotype CD3+ i CD4–/CD8+ which is compatible with cytotoxic lymphocytes phenotype. Three forms of this neoplasm are recognised in people and dogs, namely: mycosis fungoides, Sézary syndrome, pagetoid reticulosis. There are few stages observed throughout the course of the disease. Histopathology is crucial in diagnosing this neoplasm therefore all patients suspected to suffer from this disease should have a biopsy sample taken for histopathological analysis. This neoplasm progresses slowly and oftentimes the subtle clinical signs may be present for months to years before they start bothering the patient and its owner. Treatment of epitheliotropic lymphoma in dogs is difficult/challenging and mainly palliative. Chemotherapy,surgery, radiotherapy, topical and systemic retinoids, topical and systemic glucocorticoids, tyrosine kinase inhibitors are all described in the literature and used with various success. In this article, the author describes the overall characteristic of this neoplasm in dogs and the therapeutics used most often in the management of this disease 

Chłoniak epiteliotropowy jest nietypową formą chłoniaka, stanowiącą ok. 3–8% wszystkich chłoniaków psich oraz poniżej 1% wszystkich nowotworów skórnych u psów [1]. Jest to nowotwór pochodzący głównie z limfocytów T, z charakterystycznym fenotypem komórkowym CD3+ i CD4–/CD8+ kompatybilnym z fenotypem limfocytów T cytotoksycznych [2, 3]. To przeciwieństwo fenotypu limfocytów wywołujących chłoniaka epiteliotropowego u ludzi, który wywodzi się z limfocytów T pomocniczych (CD4+). Typowymi miejscami występowania tego nowotworu u psów są naskórek, zewnętrzna warstwa skóry właściwej oraz okolice okołoprzydatkowe. Jakkolwiek występowanie na błonach śluzowych oraz na przejściu błony śluzowej w skórę również się zdarza [4–6]. Rozpoznawane są trzy formy chłoniaka epiteliotropowego u ludzi i psów, mianowicie mycosis fungoides, Sézary syndrome (syndrom Sézary’ego) oraz pagetoid reticulosis. W przebiegu tego nowotworu można wyróżnić kilka stadiów. W większości przypadków zwierzęta, jak również ludzie, prezentują się początkowo z różnego stopnia erytrodermią, która typowo przechodzi w etap łatkowy (patch stage), który następnie przechodzi w stadium płytki (plaque stage), a potem w stadium guza (tumour stage). Guz może przejść też w stadium uogólnione, w którym dochodzi do zajęcia węzła chłonnego (bądź węzłów chłonnych). Rzadko dochodzi do wylewu komórek rakowych do krwi obwodowej (faza leukemiczna). Ta forma chłoniaka epiteliotropowego znana jest pod nazwą syndromu Sézary’ego [3, 7]. Nowotwór ten dotyka głównie psy wieku średniego oraz starszego. Z ras, u których częściej występuje ten typ nowotworu należy wymienić golden retrievery, labradory, boksery, border collie. Chłoniak epiteliotropowy jest powoli postępującym nowotworem o niskiej złośliwości. Najważniejszymi czynnikami prognostycznymi u dotkniętych tym nowotworem psów są: zakres choroby (stadium), nie-/obecność objawów systemowych (podstopień a lub b) oraz immunofenotyp [8–10]. Niestety, ze względu na wolny postęp choroby, ograniczoną liczbę leków, na które ten typ chłoniaka odpowiada oraz przeważnie częściowe lub/i niskie odpowiedzi na leczenie, prognozy długoterminowe są złe. Całkowita odpowiedź na leczenie jest odnotowywana u ok. 43–83% zaatakowanych psów, a średni czas odpowiedzi na leczenie wynosi 37,5–106 dni. Średnia przeżywalność psów leczonych różnymi metodami wynosi pomiędzy kilkoma miesiącami a paroma latami [4–5, 11–12]. Z dostępnych oraz zalecanych metod leczenia chłoniaka epiteliotropowego należy wymienić chemioterapię (tj. lomustyna, COP = cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon, pegylowana l-asparaginaza, pegylowana liposomalna doksorubicyna), kwas linolowy, retinoidy, radioterapia, masitinib mesylate. Pomimo, jakby się wydawało, dużego wyboru metod leczenia tej choroby, brak jest wytycznych co do standardowej oraz najlepszej jej terapii. Wiadomo jednak, że chemioterapia systemowa, w szczególności lomustyna stosowana sama bądź łączona z prednizonem, jest jednym z częstszych terapeutycznych zaleceń u pacjentów objętych tym nowotworem [11, 13, 14–16]. Poniżej przedstawiono pokrótce najczęściej stosowane metody lecznicze chłoniaka epiteliotropowego u psów.


Terapia miejscowa
 


Kortykosteroidy


W przypadku wcześnie wykrytego, ograniczonego oraz powierzchownego chłoniaka skórnego u ludzi, miejscowe zastosowanie glikokortykosteroidów (GKS) w postaci aerozolu może skutkować wysoką odpowiedzią w granicach 82–94% [11, 17]. Dotyczy to w szczególności stadium łatkowatego. Pomimo braku publikacji dotyczących leczenia chłoniaka epiteliotropowego u psów metodą miejscową, z doświadczenia autora wynika, że stosowanie preparatów miejscowych (aerozole) zawierających GKS, szampony weterynaryjne zawierające jednoprocentowy hydrokortyzon, czasami także z dodatkiem lidokainy, mogą przynosić tym pacjentom ogromną ulgę. 


Retinoidy miejscowe


U ludzi stosuje się syntetyczny retinoid (beksaroten, aplikowany jako jednoprocentowy żel), który selektywnie aktywuje receptory retinoidowe X (retinoid X receptors – RXRs). Żel ten ma zastosowanie w leczeniu wczesnych stadiów chłoniaka epiteliotropowego u ludzi z całkowitą odpowiedzią wynoszącą ok. 60%. Toksyczność jest zazwyczaj niska bądź umiarkowana, jednakże obserwowana u ok. 70% leczonych pacjentów i stanowi ją głównie irytacja miejsca aplikacji [17–18]. Autorka nie stosowała tych preparatów u swoich pacjentów, natomiast z dyskusji z innymi lekarzami wie, że preparat ten może przynieść bardzo dużą ulgę psim pacjentom oraz może on wykazać wysoką skuteczność stabilizacji choroby. 


Imikwimod


Imikwimod jest lekiem modyfikującym odpowiedź immunologiczną (immunomodulator) należącym do rodziny imidazokwinolonów. Lek jest zatwierdzony do stosowania w leczeniu brodawek narządów płciowych u ludzi [19]. Brak jest publikacji dotyczących zastosowania tego preparatu w leczeniu chłoniaka epiteliotropowego u psów, natomiast jego zastosowanie w leczeniu raka płaskonabłonkowego u kotów, chorobie Bowena stwarza również nadzieje na pomyślne jego użycie w chłoniaku epiteliotropowym skóry u psów.
 

Zabieg chirurgiczny


W przypadku zmian lokalnych, dobrze odgraniczonych, u pacjentów, u których zaawansowana/rozsiana choroba została wykluczona, chirurgia może być przydatnym elementem terapeutycznym. Jednakże, nawet pomimo braku oznak potwierdzających chorobę zaawansowaną, w przypadku chłoniaka klinicysta powinien mieć na względzie rozpoczęcie leczenia medycznego albo równolegle do zabiegu chirurgicznego, albo jak tylko pojawią się pierwsze objawy postępu choroby. Autorka artykułu wielokrotnie kieruje swoich pacjentów ze zlokalizowanymi zmianami do chirurga, co daje bardzo dobre efekty lokalne.


Radioterapia 


Ze względu na bardzo wysoką radiowrażliwość limfocytów radioterapia jest bardzo efektywna zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. U ludzi najczęściej stosuje się naświetlanie całej powierzchni skóry wiązką elektronową (total skin electron beam therapy – TSEBT), gdzie dawka całkowita aplikowana pacjentowi wynosi w granicach 30–36 Gy i podawana jest w dziennych frakcjach przez okres ok. 3–4 tygodni. Całkowita odpowiedź na takie leczenie u ludzi wynosi w granicach 100%, skutki uboczne są niewielkie i dotyczą głównie skóry [17–18]. U psów radioterapia ma najczęściej zastosowanie przy leczeniu zmian lokalnych, odgraniczonych, zarówno na skórze, jak i błonie śluzowej. Bardzo często naświetlany jest również zaatakowany chorobą węzeł chłonny drenujący okolicę. Czasami zabieg radioterapii jest bardzo skutecznym elementem terapeutycznym umożliwiającym paliację objawów związanych z ogromnymi rozmiarami guza. Minusem tego typu leczenia jest jego bardzo ograniczona dostępność w Polsce. Autorka ma bardzo dobre doświadczenia z leczeniem radioterapią „zorganizowanych” zmian skórnych/na błonach śluzowych. Leczy takich pacjentów protokołem 4 × 8 Gy do dawki całkowitej 32 Gy, węzeł chłonny drenujący okolice jest zawsze objęty procesem naświetlania. Zmiany u tych pacjentów bardzo szybko odpowiadają na proces naświetlania, komfort życia tych pacjentów jest bardzo wysoki, skutki uboczne do radioterapii są niewielkie i pochodzą wyłącznie ze strony skóry (poparzenie skóry, jak przy nadmiernym opalaniu u ludzi, zapalenie skóry) oraz zapalenie błon śluzowych. U znacznej większości tak leczonych psów efekty uboczne są na tyle niewielkie, że ustępują samoistnie, nie wymagając ingerencji. W rzadkich przypadkach leki miejscowe (np. sterydy) i/lub antybiotyki są przydatne i zalecane.
 

Terapia systemowa oraz chemioterapia


Systemowe retinoidy


Retinoidy są naturalnymi bądź syntetycznymi analogami witaminy A, które wpływają na wzrost, dojrzewanie oraz różnicowanie wielu różnych rodzajów komórek w organizmie ludzkim i zwierzęcym [20]. U ludzi stosowane są retinoidy nowszej generacji, wspomniane we wcześniejszym paragrafie, selektywne aktywatory receptorów RXR, beksaroten. Całkowita remisja osiągana jest u ok. 20% pacjentów, z odpowiedzią na leczenie wynoszącą ok. 45%. Główne skutki uboczne obserwowane u ludzi to hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, niedoczynność tarczycy. U psów stosowane są głównie dwa retinoidy, etretinate i isotretinoinum. W niedawno opublikowanym, największym do tej pory, badaniu przeprowadzonym na 148 psach z chłoniakiem epiteliotropowym skóry i/lub błon śluzowych, u 14 psów zaatakowanych chłoniakiem epiteliotropowym skóry całkowita odpowiedź na leczenie isotretinoinem wyniosła 42%, co jest porównywalne z odpowiedzią na retinoidy systemowe u ludzi [21]. Autorka artykułu ma większe doświadczenie w użyciu isotretinoinu. Terapię isotretinoinem autorka rozpoczyna od dawki 1 mg/kg p.o. (per os) dziennie, dawka może być podniesiona do 3 mg/kg raz dziennie bądź podzielona na dwie dawki. Z doświadczenia autorki wynika, że terapia isotretinoinem w dawce 1 mg/kg dziennie może być skuteczną (mono)terapią w chłoniaku epiteliotropowym i rzadko dawkę tę należy podnosić. Należy jednak pamiętać, że efekty terapii mogą być zauważalne dopiero po kilku tygodniach/miesiącach oraz że koszt terapii może stanowić zaporę dla niektórych klientów. Klientowi należy także dokładnie wytłumaczyć, że lek ten nie powinien być przygotowywany/podawany przez osoby będące w ciąży bądź starające się o potomstwo oraz osoby z immunosupresją. Z najczęściej występujących skutków ubocznych tych preparatów u zwierząt należy wymienić objawy żołądkowo-jelitowe. 


Kwasy omega-3 i omega-6


Brak jest publikacji potwierdzających ich skuteczność w monoterapii. Najczęściej stosowane są one w postaci oleju linoleinowego, w szczególności w postaci oleju szafranowego, jako dodatek przy innych terapiach lokalnych/uogólnionych. Zaletą jest bardzo niska toksyczność (uwaga, przy nadmiarze biegunka) i łatwa dostępność preparatów, a także ich prawdopodobny pozytywny efekt w leczeniu tej choroby. 


Chemioterapia systemowa (monoterapia lub kombinowana terapia)


Jest najczęściej stosowaną formą terapii ze względu na często zaawansowany stopień choroby i rozległe zmiany nowotworowe.


Glikokortykosteroidy 


Stosowane mogą być w monoterapii bądź łączone z innymi chemioterapeutykami lub lekami wcześniej wymienionymi. Ze względu na dużą wrażliwość limfocytów zdrowych i nowotworowych na GKS, wynikające z wiązania się GKS z receptorem jądrowym w komórce limfocytarnej, leki te mogą być bardzo efektywną opcją leczniczą u psów z chłoniakiem epiteliotropowym [11, 22]. Leki te mogą doskonale uśmierzać świąd oraz procesy zapalne skóry, które są bardzo częstymi objawami towarzyszącymi tej chorobie. Autorka zazwyczaj rozpoczyna terapię prednizolonem w dawce 2 mg/kg p.o. dziennie. W sytuacji uzyskania odpowiedzi i stabilnej choroby, a także w celu zminimalizowania niepożądanych skutków ubocznych, które mogą wystąpić podczas terapii GKS, dawkę można powoli, stopniowo redukować. Przebieg tego procesu jest indywidualny i zależny od pacjenta. Z doświadczenia autorki wynika, że odpowiedź na leczenie kortykosteroidami w monoterapii jest zazwyczaj relatywnie krótkotrwała oraz częściowa, natomiast jest to lek, który odgrywa dużą rolę w paliacji objawów u tych pacjentów. 


Lomustyna


Lomustyna znana jest też jako CCNU. Jest najczęściej zalecanym i używanym chemioterapeutykiem w leczeniu chłoniaka epiteliotropowego u psów. To substancja alkalująca należąca do rodziny nitrozoureaz, której mechanizm działania oparty jest na alkalacji DNA oraz tworzeniu DNA-DNA oraz DNA-białko połączeń (cross-linków). Jest ona jednym z najsilniejszych chemioterapeutyków stosowanym w leczeniu wielu nowotworów. Lomustyna używana w monoterapii bądź kojarzona z prednizolonem/kwasem omega-3/-6 itp. jest obecnie rutynowym preparatem leczniczym stosowanym u psów zaatakowanych chłoniakiem epiteliotropowym skóry i/lub błon śluzowych. W publikacji Chan i wsp. [21] 80 psów miało skórną formę chłoniaka epiteliotropowego. Spośród tych 80 – 10 psów ze zmianami udającym się zmierzyć oraz leczonymi CCNU, 1 pies uzyskał całkowitą odpowiedź na leczenie, 6 uzyskało częściową odpowiedź, 1 uzyskał stabilną chorobę, a u 1 nastąpił postęp choroby. Całkowita odpowiedź na leczenie lomustyną u tych 10 psów wyniosła 70%, średni czas przeżycia tych psów wyniósł 130 dni. W tej samej publikacji 68 psów było zaprezentowanych w chłoniakiem epiteliotropowym w błonie śluzowej bądź na przejściu błony śluzowej w skórę. Trzy psy miały zmiany podlegające pomiarom oraz leczone lomustyną. Wszystkie 3 psy uzyskały częściową odpowiedź. Czas przeżycia dla tych psów wyniósł 100 i 707 dni (trzeci pies został wykluczony przy tej analizie). W innej publikacji opisującej 36 psów z chłoniakiem epiteliotropowym, 28/36 (78%) psów uzyskało dającą się zmierzyć odpowiedź na leczenie lomustyną, z czego 16% (6/36) uzyskało całkowitą odpowiedź; średni czas odpowiedzi na leczenie wyniósł 106 dni [23]. W innej publikacji opisującej 46 psów z chłoniakiem epiteliotropowym leczonych lomustyną, 38/46 (83%) psów uzyskało miarodajną odpowiedź na leczenie, z 15 (33%) uzyskującymi całkowitą odpowiedź, ze średnim czasem odpowiedzi na leczenie wynoszącym 86 dni [24]. Autorka zaleca terapię lomustyną w dawce 70 mg/m2 podawaną doustnie co 3–4 tygodnie. Lomustyna jest stosowana w monoterapii (głównie), okazjonalnie GKS są dołączane w celu paliacji objawów klinicznych. Ważna jest kontrola krwi (hematologia i biochemia), gdyż jednym z poważniejszych i częstszych skutków ubocznych tego leku jest supresja szpiku kostnego, która manifestuje się jak neutropenia oraz trombocytopenia. Charakterystycznym idiosynkratycznym skutkiem ubocznym lomustyny jest jej hepatotoksyczność. Bardzo ważne zatem jest badanie biochemii pacjentów w celu monitorowania enzymów wątrobowych oraz obserwowania ich trendu (wzrost, stabilność, spadek). W badaniu przeprowadzonym na 179 psach leczonych CCNU (różne nowotwory) odnotowana częstość występowania hepatotoksyczności wyniosła 6,1% [25]. Z kolei w innym badaniu przeprowadzonym na 45 psach z różnymi nowotworami leczonych lomustyną hepatotoksyczność w tej grupie psów wyniosła 51% [26]. W badaniu przeprowadzonym na 50 psach podniesiony poziom enzymów wątrobowych stwierdzony był u 84% psów, które otrzymywały tylko lomustynę. Poziom enzymów wątrobowych był podniesiony u 68% psów, u których denamarin był podawany równolegle z lomustyną [27]. Niektórzy onkolodzy rutynowo stosują suplementy wspomagające wątrobę (np. S-Adenosylmethionine), autorka stosuje takie preparaty w wybranych przypadkach.

 

L-asparaginaza


To enzym otrzymywany z Escherichia coli, który degraduje krążące zasoby L-asparaginy do kwasu aspartowego oraz mocznika. Zmniejszenie zasobów L-asparaginy powoduje inhibicję syntezy białka przez komórki rakowe, które nie mają syntetazy L-asparaginy, co w rezultacie doprowadza do apoptozy komórek rakowych. L-asparaginaza nie jest lekiem z wyboru stosowanym w leczeniu chłoniaka epiteliotropowego. Jest ona prawie wyłącznie stosowana w terapii ratunkowej. Niektórzy onkolodzy stosują L-asparaginazę na podobnej zasadzie jak przy leczeniu uogólnionej postaci chłoniaka, podając L-asparaginazę wraz z pierwszą dawką chemioterapii (lomustyny). W publikacji opisującej 7 psów z chłoniakiem epiteliotropowym leczonych L-asparaginazą wszystkie 7 psów początkowo odpowiedziało na leczenie, natomiast odpowiedź była częściowa i krótkotrwała, a średni czas przeżycia pacjentów wyniósł 9 miesięcy [28]. Autorka bardzo rzadko musiała sięgać po L-asparaginazę w leczeniu swoich pacjentów z chłoniakiem epiteliotropowym. Wynika to prawdopodobnie z tego, że znaczna ich większość nie odpowiedziała na kilka uprz...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę multimedialnego czasopisma weterynaryjnego VetTrends
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Filmy, szkolenia, zdjęcia i prezentacje jako uzupełnienie treści wydań
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy