Dołącz do czytelników
Brak wyników

W gabinecie onkologa

3 lipca 2019

NR 3 (Czerwiec 2019)

Zastosowanie radioterapii w leczeniu nowotworów u zwierząt. Część 2

0 76

W pierwszej części artykułu opublikowanego w poprzednim numerze omówiono podstawy biologii radioterapii, planowania leczenia i dostarczania dawki. Celem drugiej części artykułu jest uzyskanie wglądu w aplikację kliniczną radioterapii w medycynie weterynaryjnej, ze szczególnym naciskiem na najczęściej występujące i leczone nowotwory małych zwierząt.

W nowoczesnej praktyce weterynaryjnej małych zwierząt radioterapia odgrywa coraz ważniejszą rolę w leczeniu pacjentów z nowotworami. Poniżej przedstawione zostaną przykłady guzów nowotworowych psów i kotów, które są często diagnozowane w lecznicach małych zwierząt i w których leczenie radioterapią jest bardzo ważne.

Guzy jam nosa/donosowe

Guzy jam nosowych stanowią ok. 1% wszystkich guzów psich. Znaczna ich większość (80%) to guzy złośliwe (nabłonkowe, mezenchymalne, komórki okrągłe) i niestety niosą ze sobą złe rokowanie [13]. Pomimo że częstość występowania tych nowotworów wśród pacjentów weterynaryjnych jest dość mała, guzy te są piątym najczęstszym nowotworem leczonym radioterapią [14]. Główny problem związany z guzami jam nosa polega na tym, że są one lokalnie inwazyjne i trudne/niemożliwe do usunięcia operacyjnego, natomiast ryzyko dalszych przerzutów nowotworowych (np. do płuc) jest bardzo małe. Nieleczone zwierzęta relatywnie szybko poddawane są eutanazji ze względu na postępujący lokalny problem oraz brak możliwości kontroli akompaniujących mu objawów klinicznych, tj.: kichanie, wtórne infekcje bakteryjne, „zablokowany nos” oraz krwawienie z nosa [15]. Leczenie radioterapią jest leczeniem z wyboru guzów jam nosowych, z odnotowaną przeżywalnością 195–591 dni, przy zastosowaniu konwencjonalnej radioterapii [16–18]. Bardziej zaawansowane techniki radioterapii (tj. intensity modulated radiation therapy – IMRT; proton therapy) mogą być użyte przy leczeniu guzów jam nosa [19, 20], i wynik leczenia może być lepszy w wyniku ich użycia, aczkolwiek dane dotyczące przeżywalności tych pacjentów są zdawkowe. Dlatego też konwencjonalna konformalna radioterapia jest najbardziej efektywną metodą leczenia psich guzów jam nosowych i może ona być przepisana jako leczenie definitywne bądź paliatywne. Definitywna terapia odpowiada za powstawanie umiarkowanych lub ciężkich długoterminowych działań niepożądanych/skutków ubocznych, m.in. zapalenia rogówki. Mimo że właściciele zwierząt wiedzą, że wyleczenie nie jest możliwe oraz że rokowania dla znacznej większości tych pacjentów są złe, nie akceptują możliwości pojawienia się tego typu skutków ubocznych. Badanie przeprowadzone na 16 psach z różnymi guzami nosa wykazało, że psy leczone definitywną metodą radioterapii (16–18 × 3 Gy dzienne frakcje do całkowitej dawki 48–54 Gy), po której następuje egzenteracja guza, nie powodowały powstania żadnych długoterminowych skutków ubocznych, a średni czas przeżycia wyniósł 457 dni [21]. 

Głównym celem leczenia paliatywnego jest łagodzenie objawów klinicznych pacjenta, tj. poprawa oddychania oraz zatrzymanie krwawienia z nosa. W literaturze weterynaryjnej istnieje wiele publikacji na temat zastosowania radioterapii w leczeniu guzów jam nosa u małych zwierząt. Niestety, większość publikacji różni się sposobem dostarczenia radioterapii (liczba frakcji, dawki/frakcję i co za tym idzie – dawki całkowitej leczenia), niemniej jednak średni czas przeżycia waha się w granicach 7–11 miesięcy (Fot. 1A–1D) [22–24].

W badaniu analizującym 65 kotów z różnymi nowotworami jam nosa leczonych radioterapią, objawy kliniczne uległy poprawie w 86,2% przypadków. Ostre/nagłe skutki uboczne, tj. nasilenie kichania, wydzielina z nosa i oczu, zostały zaobserwowane u ponad połowy naświetlonych kotów (58,5%), ale były łatwe do leczenia oraz akceptowalne zarówno przez klinicystę, jak i właściciela. Zaćma była najczęściej obserwowanym (20,5%) późnym skutkiem ubocznym. Średni czas przeżycia oraz interwał wolny od progresji nowotworowej (progression free interval – PFI) wyniosły 432 oraz 229 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy przeżywalnością (całkowitą) kotów z chłoniakiem jam nosa, a przeżywalnością kotów dotkniętych innymi nowotworami jam nosa [25]. 

Nowotwory wewnątrzczaszkowe 

Guzy mózgu są szczególnie frustrującymi i ciężkimi do leczenia guzami ze względu na ich położenie, bardzo częsty brak histopatologicznej diagnozy oraz ich „łagodną” naturę w większości przypadków, tj. wolno rosnące zmiany powodujące raczej lokalną kompresję tkanki mózgowej niż jej inwazję. Całkowite usunięcie chirurgiczne guzów mózgu jest w ogromnej większości przypadków niemożliwe do osiągnięcia (z wyjątkiem psich i kocich oponiaków przedmózgowia), nie powodując jednocześnie rozległych uszkodzeń sąsiadującej z guzem zdrowej tkanki mózgowej [26]. Paliatywne leczenie medyczne prednizolonem przynosi marne efekty [27]. Frakcjonowana radioterapia jest bardzo dobrą metodą leczniczą przy guzach mózgu, albo w monoterapii lub w skojarzeniu z zabiegiem chirurgicznym [28–30]. Badania zajmujące się analizą różnych hypofrakcjonowanych protokołów radioterapii w leczeniu psich guzów mózgu odnotowały średni czas przeżycia między 300–700 dni [29, 30] (Fot. 2A–C).

Guzy przysadki mózgowej 

Zarówno psie, jak i kocie guzy przysadkowe są leczone za pomocą radioterapii i do całkiem niedawna radioterapia była metodą leczniczą z wyboru w guzach przysadki psów i kotów. Było to spowodowane odmienną anatomią tego gruczołu u psów i kotów w porównaniu do ludzi oraz bardziej głęboką i trudną do osiągniecia chirurgicznie lokalizację przysadki u zwierząt.
 

Fot. 1A-D

A–B) Pozycjonowanie pacjenta do zabiegu naświetlania radioterapia guza jam nosowych; C–D) tomograf komputerowy głowy psa demonstrujący obecność guza jam nosowych: 
C) z lewej – guz umiejscowiony w lewej jamie nosowej; 
C) z prawej – guz umiejscowiony w prawej jamie nosa; 
D) guz umiejscowiony w prawej jamie nosa

 

Fot. 2A

Zdjęcie rezonansu magnetycznego głowy kota demonstrujące obecność guza wewnątrzczaszkowego
 

Fot. 2B
Fot. 2C

Pozycjonowanie pacjenta do naświetlania guza wewnątrzczaszkowego

 

Szereg opisów badań wykorzystujących różne systemy frakcjonowania radioterapii przy leczeniu guzów przysadkowych jest dostępnych w literaturze weterynaryjnej. Średni czas przeżycia w opisanych protokołach wynosi pomiędzy 147–1400 dni (Fot. 3A–D) [30–35].
 

Fot. 3A-D

Zdjęcia rezonansów magnetycznych (różni pacjenci) głowy psów, uwidaczniające obecność dużych guzów przysadkowych


Radioterapia jest uznawana za efektywną metodę leczenia kocich guzów przysadkowych. Rezultatem naświetlania kocich guzów somatotropowych jest znacznie dłuższa przeżywalność tych pacjentów oraz kontrola symptomów paraneoplastycznych związanych z somatotropizmem. W badaniu przeprowadzonym na 5 kotach z guzami przysadki (4 gruczolaki, 1 gruczolakorak) leczonych za pomocą radioterapii do całkowitej dawki 39 Gy przepisanej i dostarczonej w 12 frakcjach – 3,5 Gy do 4 Gy/frakcję – dostarczonych według harmonogramu poniedziałek – środa – piątek, przeżywalności tych kotów wyniosły: 5,5, 8, 15, 18 i 25 miesięcy [36].

W innym badaniu przeprowadzonym na 12 kotach z guzami przysadki mózgowej, leczonymi przy pomocy radioterapii (1 frakcja na tydzień przez piec tygodni) do dawki całkowitej 37 Gy, całkowita przeżywalność tych kotów wyniosła 72,6 tygodni.

Mięsaki tkanek miękkich

Mięsaki tkanek miękkich pochodzą z komórek mezenchymalnych i reprezentują ok. 15–20% wszystkich guzów skórnych i podskórnych u psów [38]. Mogą one powstać w każdym anatomicznym miejscu i znaczna większość jest zawarta w pseudotorebce, która składa się ze skompresowanych komórek nowotworowych otoczonych słabo zdefiniowanym marginesem chirurgicznym [39]. Częstość przerzutów jest niska do średniej (15–41%) i zależna od stopnia złośliwości guza; typowe dla tych nowotworów jest zachowanie lokalnie agresywne [40]. Dlatego też agresywna lokalna kontrola jest najbardziej odpowiednim oraz najważniejszym komponentem ich leczenia [41]. W idealnym scenariuszu leczeniem z wyboru byłoby całkowite usunięcie guza z 2–3-centymetrowym marginesem bocznym oraz marginesem głębokim, który zazwyczaj stanowi powięź. Ponieważ jednak mięsaki tkanek miękkich bardzo często powstają w anatomicznych miejscach, w których dostępność skóry i tkanki miękkiej jest bardzo znikoma, całkowita resekcja często nie jest osiągnięta i tym samym wskazana jest terapia adjuwantowa, tj. radioterapia [42]. Radioterapia może być zalecona przed- lub pooperacyjnie. Jest to w dużej mierze zależne od indywidualnych czynników pacjenta oraz dostępności akceleratorów. Radioterapia neoadjuwantowa ma swoje korzyści (np. zmniejszenie objętości guza przed operacją, mniejsza powierzchnia naświetlonych zdrowych tkanek itp.), natomiast nie jest ona zbyt często rekomendowana z powodu względnie niskiej wrażliwości makroskopowych guzów tkanek miękkich, najprawdopodobniej wynikających z ich niedotlenienia [43]. Radioterapia adjuwantowa w niecałkowicie usuniętych guzach tkanek miękkich może być dostarczona w sposób definitywny lub paliatywny. W badaniu przeprowadzonym na 35 psach z mięsakami tkanek miękkich (guz pierwotny usunięty chirurgicznie z „brudnym marginesem chirurgicznym”) leczonych definitywnym protokołem radioterapii (3–4,2 Gy/frakcję, przy aplikacji poniedziałek – piątek do dawki całkowitej 42–57 Gy) całkowita przeżywalność wyniosła 1851 dni, natomiast średni czas do nawrotu wyniósł powyżej 798 dni [44]. W innym badaniu przeprowadzonym na 48 psach z mięsakami tkanek miękkich leczonych radioterapią według harmonogramu poniedziałek – środa – piątek, 3 Gy/frakcję do całkowitej dawki 63 Gy podanej 21 frakcjach, 5-letnia przeżywalność wyniosła 76%, średni czas wolny od choroby (disease-free interval – DFI) wyniósł 1082 dni, a średni czas do nawrotu wyniósł 700 dni [42]. Dla kontrastu, w innym badaniu przeprowadzonym na 56 psach z mięsakami tkanek miękkich leczonych hypofrakcjonowaną radioterapią (8–9 Gy/frakcję, naświetlanie raz na tydzień, do dawki całkowitej 32–36 Gy) po zabiegu chirurgicznym („brudny margines chirurgiczny”), 1-, 2-, 3-, 5-letnie interwały wolne od choroby wyniosły: 82%, 74%, 70%, 65%. Badanie to demonstruje bardzo dobre wyniki oraz niską częstość nawrotów przy kombinacji zamierzonego marginalnego usunięcia chirurgicznego guza z planowaną pochirurgiczną hypofrakcjonowaną radioterapią [45] (Fot. 4A–D).
 

Fot. 4A

Przedoperacyjne oznaczenie „zasiegu” guza (mięsak tkanek miękkich)
 

Fot. 4B

Pooperacyjna rana chirurgiczna (ten sam pacjent na Fot. 4A) w pełni gotowa do zabiegu naświetlania radioterapia. Pozycjonowanie pacjenta do zabiegu radioterapii

 

Fot. 4C

Mięsak tkanek miękkich u kota, który był naświetlany in situ (zdjęcie przed leczeniem)
 

Fot. 4D

Ten sam pacjent co na zdjęciu 4C, po zakończeniu leczenia radioterapią

 

Należy wspomnieć, że marginalnie usunięte mięsaki tkanek miękkich o niskiej złośliwości mogą mieć bardzo dobre rokowania bez jakiejkolwiek terapii adjuwantowej [46].

Radioterapia adjuwantowa aplikowana w leczeniu pooperacyjnym mięsaków tkanek miękkich zawsze musi być przemyślana od samego początku, zanim guz zostanie usunięty, a nie być „deską ratunkową” nieprzemyślanego i źle przeprowadzonego zabiegu chirurgicznego.

Guzy z komórek tucznych

Guzy z komórek tucznych są kolejnym przykładem często występującego nowotworu u psów, który stanowi wyzwanie terapeutyczne oraz którego leczenie radioterapią przynosi korzyści. Guzy z komórek tucznych są jednym z najczęściej występujących nowotworów skórnych u psów, stanowiącym ok. 21% wszystkich guzów skórnych psów [47]. Podobnie do mięsaków tkanek miękkich, usunięcie chirurgiczne jest podstawą leczenia tych nowotworów, aczkolwiek nawrotowe, rozległe/rozlane lub niemożliwe do usunięcia chirurgicznego guzy z komórek tucznych stanowią ogromne wyzwanie lecznicze i – prócz chirurgicznej resekcji – powinny być leczone dodatkowymi metodami.

Radioterapia może być zalecona w postaci leczenia neoadjuwantowego w przypadku, gdy pierwotny guz jest zbyt duży do usunięcia chirurgicznego lub w przypadku, gdy guz znajduje się w trudnym do zoperowania miejscu anatomicznym. Jedną z możliwych komplikacji mogącej powstać w wyniku iradiacji guza z komórek tucznych in situ, będącej tym samym powodem, dla którego zabieg radioterapii na makroskopowych guzach z komórek tucznych nie jest często rekomendowany.

Jest duże prawdopodobieństwo degranulacji tych nowotworów, po którym następuje uwolnienie dużej ilości substancji aktywnych biologicznie z komórek nowotworowych (tj. histamina, heparyna). Zastosowanie wysokich dawek prednizolonu jest wskazane w celu zmniejszenia tego ryzyka i komplikacji z tym związanych, a jego użycie może znacznie ułatwić chirurgiczne usunięcie wielu „rozlanych” guzów z komórek tucznych. W badaniu przeprowadzonym na 35 psach z niechirurgicznymi guzami z komórek tucznych I–III stopnia złośliwości, pacjenci byli leczeni prednizolonem w dawce 40 mg/m2 dziennie przez 10–14 dni poprzedzających zabieg radioterapii. Pacjenci następnie poddani byli zabiegowi radioterapii, która była przepisana w harmonogramie 8 Gy/frakcję/tydzień przez 4 tygodnie do dawki całkowitej 32 Gy. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 88,5%; mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 1031 dni z 1- i 2-letnimi wskaźnikami progresji wynoszącymi 60% i 52%. Lokalizacja, ale nie stopień złośliwości guza, miały wpływ na przeżywalność tych pacjentów. Psy z guzami umiejscowionymi na kończynach przeżyły dłużej niż psy z guzami na głowach [48]. Hypofrakcjonowana radioterapia w kombinacji z tokeranibem i prednizolonem została stosunkowo niedawno prospektywnie przebadana u 17 psów z nieusuwalnymi guzami z komórek tucznych (12 – diagnoza cytologiczna, 5 – histopatologiczna) psy były leczone radioterapią, albo według schematu 6 Gy/frakcję/tydzień przez 4 tygodnie do dawki całkowitej 24 Gy lub 8 Gy/frakcję/tydzień przez 3 tygodnie do takiej samej dawki całkowitej 24 Gy. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 76,4%, u 58,8% psów odnotowano całkowitą odpowiedź, u 17,6% częściową odpowiedź; mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 316 dni, mediana czasu przeżycia nie została osiągnięta, a mediana czasu obserwacji wyniosła 374 dni [49]. Radioterapia jest najczęściej zalecana w formie adjuwantowej, po uprzedniej cytoredukcji lub usunięciu guza nowotworowego. Istnieje wiele publikacji w literaturze weterynaryjnej dokumentujących bardzo dobre wyniki oraz długotrwałą przeżywalność pacjentów z guzami z komórek tucznych leczonych radioterapią adi...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę multimedialnego czasopisma weterynaryjnego VetTrends
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Filmy, szkolenia, zdjęcia i prezentacje jako uzupełnienie treści wydań
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy