Cukrzyca u kotów – znaczenie otyłości i insulinooporności
Cukrzyca u kotów jest heterogenną chorobą metaboliczną, a jej dominująca postać kliniczna wykazuje wiele cech patofizjologicznych wspólnych z cukrzycą typu 2 (T2DM) u ludzi. Główne znaczenie w rozwoju schorzenia mają insulinooporność tkanek obwodowych oraz postępująca dysfunkcja komórek β trzustki, prowadząca do niewystarczającego wydzielania insuliny w stosunku do zapotrzebowania organizmu. Jednym z najważniejszych modyfikowalnych czynników ryzyka jest nadmierna masa ciała. Otyłość sprzyja zmniejszeniu wrażliwości tkanek na insulinę i może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń gospodarki glukozowej. Tkanka tłuszczowa nie pełni bowiem wyłącznie funkcji magazynu energii, ale jest aktywnym metabolicznie i endokrynnie narządem, uczestniczącym w regulacji procesów metabolicznych i zapalnych.
U otyłych kotów obserwowano zmiany profilu wydzielanych adipokin, w tym obniżenie stężenia adiponektyny, związanej z regulacją insulinowrażliwości. Zaburzenia funkcji tkanki tłuszczowej oraz towarzyszące im zmiany metaboliczne mogą przyczyniać się do rozwoju i pogłębiania insulinooporności.
W początkowym okresie zmniejszona wrażliwość tkanek na insulinę może być kompensowana przez zwiększenie jej wydzielania przez komórki β trzustki. Wraz z postępem zaburzeń metabolicznych mechanizmy kompensacyjne mogą jednak stawać się niewystarczające, a funkcja komórek β stopniowo się pogarszać.
W całym procesie duże znaczenie przypisuje się m.in. glukotoksyczności i lipotoksyczności, stresowi oksydacyjnemu oraz odkładaniu amyloidu wyspowego, którego głównym składnikiem jest polipeptyd amyloidowy wysp trzustkowych (IAPP, islet amyloid polypeptide). Czynniki te mogą przyczyniać się do dalszego upośledzenia funkcji komórek β i utrwalania hiperglikemii.
Zależność między otyłością, insulinoopornością i cukrzycą jest zatem złożona i nie powinna być przedstawiana jako prosty, nieuchronny ciąg zdarzeń. Nie każdy otyły kot rozwinie cukrzycę, jednak utrzymywanie prawidłowej masy ciała i bezpieczna redukcja jej nadmiaru pozostają istotnymi elementami profilaktyki zaburzeń metabolicznych oraz postępowania u czworonożnych pacjentów z insulinoopornością.
Fizjologia osi inkretynowej u kotów i regulacja metabolizmu
Efekt inkretynowy opisuje nasilenie wydzielania insuliny po enteralnym podaniu składników odżywczych w porównaniu z odpowiedzią obserwowaną po podaży dożylnej prowadzącej do porównywalnej glikemii. W mechanizmie uczestniczą przede wszystkim dwa hormony jelitowe: glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Hormony te wydzielane są przez komórki enteroendokrynne przewodu pokarmowego w odpowiedzi na obecność składników odżywczych. Zarówno GLP-1, jak i GIP uczestniczą w glukozależnej regulacji wydzielania insuliny. GLP-1 wpływa ponadto na wydzielanie glukagonu, motorykę przewodu pokarmowego oraz mechanizmy związane z pobieraniem pokarmu i sytością.
Aktywność biologiczna endogennych inkretyn jest krótkotrwała, między innymi ze względu na ich szybką inaktywację przez dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4)[1]. Oś jelito–trzustka, wraz z udziałem ośrodkowego układu nerwowego i innych narządów metabolicznych, stanowi część złożonego systemu regulującego odpowiedź organizmu na pobranie pokarmu.
Fizjologia osi inkretynowej u kotów wykazuje jednak różnice w porównaniu z człowiekiem. Dotyczą one zarówno rozmieszczenia komórek enteroendokrynnych w przewodzie pokarmowym, jak i odpowiedzi hormonalnej na poszczególne składniki pokarmowe. U kotów komórki K wydzielające GIP wykazano w szerszym zakresie jelita cienkiego niż u ludzi (również w jelicie krętym), natomiast komórki L związane z wydzielaniem GLP-1 zidentyfikowano tylko w jelicie cienkim[2].
Znaczenie tych różnic należy rozpatrywać w kontekście specyficznego metabolizmu kota jako obligatoryjnego mięsożercy. Naturalny model żywienia tego gatunku charakteryzuje się wysokim udziałem białka i tłuszczu oraz stosunkowo niewielkim udziałem węglowodanów.
Koty nie posiadają również funkcjonalnego heterodimerycznego receptora smaku słodkiego T1R2/T1R3, co jest związane z pseudogenizacją genu TAS1R2. Brak percepcji smaku słodkiego nie oznacza jednak braku jelitowej odpowiedzi hormonalnej na składniki odżywcze.
Dostępne dane wskazują, że charakter odpowiedzi inkretynowej u kotów zależy od rodzaju bodźca pokarmowego. Odpowiedź związana z podażą glukozy wydaje się stosunkowo słabiej zaznaczona niż u niektórych innych gatunków, przy czym istotną rolę może w niej odgrywać GLP-1. Z kolei lipidy i aminokwasy mogą silnie wpływać na odpowiedź inkretynową, ze znaczącym udziałem GIP.
Z tego względu fizjologii inkretyn u kotów nie należy interpretować poprzez proste przenoszenie mechanizmów opisanych u człowieka.
Oś inkretynowa w cukrzycy i otyłości
Związek między aktywnością osi inkretynowej a zaburzeniami metabolicznymi u kotów pozostaje przedmiotem badań. Dostępne obserwacje sugerują, że otyłość, insulinooporność czy cukrzyca mogą wiązać się ze zmianami odpowiedzi inkretynowej, jednak charakter tych zależności nie został jeszcze jednoznacznie określony.
W badaniach dotyczących kotów o różnej kondycji metabolicznej obserwowano różnice w wydzielaniu GLP-1 i GIP, jednak wyniki nie zawsze są spójne. Samo stężenie krążących inkretyn nie musi również bezpośrednio odzwierciedlać ich biologicznego działania, które zależy m.in. od funkcji komórek β, stopnia insulinooporności, glikemii oraz stanu zaawansowania choroby.
Z klinicznego punktu widzenia istotne jest to, że przynajmniej część kotów zachowuje zdolność do glukozależnej odpowiedzi insulinowej na stymulację receptora GLP-1. Stanowi to biologiczne uzasadnienie badań nad możliwością farmakologicznego wykorzystania tego szlaku.
Nie ma jednak wystarczających podstaw, aby uznać zaburzenia osi inkretynowej za główną przyczynę cukrzycy u kotów ani aby zakładać, że jej farmakologiczna modulacja prowadzi do przywrócenia prawidłowej funkcji komórek β lub zwiększa prawdopodobieństwo remisji choroby.
Weterynaria a medycyna ludzka
Rozwój farmakoterapii metabolicznej w medycynie człowieka nie ogranicza się obecnie do selektywnej aktywacji receptora GLP-1. Przykładem innowacyjnego podejścia może być Mounjaro - lek zawierający tirzepatyd – agonistę receptorów GIP i GLP-1. Preparat stosowany jest u ludzi w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Wpływa na stabilizację glikemii, regulację apetytu oraz redukcję masy ciała.
Skuteczność terapii wieloreceptorowej u ludzi rodzi pytanie o możliwość wykorzystania podobnych mechanizmów w przyszłości w medycynie weterynaryjnej. Na obecnym etapie jest to jednak przede wszystkim kierunek badawczy.
Nie ma podstaw do ekstrapolowania skuteczności, bezpieczeństwa, dawkowania ani schematów stosowanych u ludzi bezpośrednio na koty. Specyfika osi inkretynowej tego gatunku, różnice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne oraz brak odpowiednich danych klinicznych wymagają osobnej oceny każdej potencjalnej substancji.
Terapię należy zatem traktować jako przykład kierunku rozwoju farmakologii metabolicznej, a nie jako obecnie dostępną możliwość terapeutyczną w diabetologii kotów.
Agoniści receptora GLP-1 u kotów
Poznanie fizjologii osi inkretynowej stworzyło podstawy do badań nad jej farmakologiczną modulacją. Szczególne zainteresowanie wzbudzają agoniści receptora GLP-1, szeroko wykorzystywani w medycynie człowieka w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości.
W porównaniu z endogennym GLP-1 związki stosowane farmakologicznie charakteryzują się przedłużonym działaniem, co umożliwia dłuższą aktywację receptora GLP-1. Potencjalne znaczenie terapeutyczne tego mechanizmu wynika przede wszystkim z jego wpływu na glukozależną sekrecję insuliny, regulację wydzielania glukagonu oraz mechanizmy związane z pobieraniem pokarmu i bilansem energetycznym.
Glukozależny charakter działania insulinotropowego oznacza, że aktywność tego szlaku zwiększa się wraz ze wzrostem glikemii. Nie należy jednak utożsamiać tego z całkowitym brakiem ryzyka hipoglikemii, szczególnie w przypadku potencjalnego stosowania terapii skojarzonej z insuliną.
W badaniach prowadzonych u kotów wyniki potwierdziły aktywność farmakologiczną szlaku GLP-1 i wykazały wpływ na wybrane parametry odpowiedzi metabolicznej. Badano również zastosowanie agonisty GLP-1 w skojarzeniu z insulinoterapią u kotów z cukrzycą. Dotychczasowe wyniki stanowią interesującą przesłankę do dalszych badań, jednak niewielka liczebność grup i ograniczona siła statystyczna dostępnych prac nie pozwalają na jednoznaczne określenie wpływu takiego postępowania na kontrolę choroby czy prawdopodobieństwo remisji.
Drugim kierunkiem jest potencjalne zastosowanie agonistów receptora GLP-1 w leczeniu nadwagi i otyłości. Zainteresowanie wynika przede wszystkim z ich wpływu na mechanizmy regulujące pobieranie pokarmu i bilans energetyczny. Wczesne badania eksperymentalne dostarczyły przesłanek wskazujących na możliwość wykorzystania tego mechanizmu do wspomagania redukcji masy ciała u kotów, jednak nie należy utożsamiać tych wyników z potwierdzoną skutecznością kliniczną całej grupy GLP-1RA w leczeniu otyłości u tego gatunku.
OKV-119 i badanie MEOW
Jednym z rozwijanych obecnie kierunków wykorzystania agonistów receptora GLP-1 u kotów jest OKV-119 – eksperymentalny system długotrwałego dostarczania substancji za pomocą podskórnego implantu.
Ta koncepcja jest szczególnie interesująca z punktu widzenia medycyny kotów, ponieważ taka postać mogłaby ograniczyć konieczność częstego podawania leku, co potencjalnie zmniejsza obciążenie związane z terapią zarówno dla zwierzęcia, jak i jego opiekuna.
Dotychczasowe wyniki dostarczyły danych na temat farmakokinetyki oraz potencjalnego wpływu substancji na pobieranie pokarmu i masę ciała. Jednak badania obejmowały niewielkie grupy zwierząt i nie stanowią jeszcze podstawy do oceny skuteczności preparatu w rutynowym leczeniu klinicznym otyłości.
Program MEOW-1, którego celem jest ocena możliwości zastosowania OKV-119 u kotów z nadwagą lub otyłością, ma określić rzeczywistą skuteczność terapii, tempo i charakter redukcji masy ciała, wpływ na pobieranie pokarmu oraz profil bezpieczeństwa. Szczególnego znaczenia nabiera ocena ryzyka nadmiernego ograniczenia pobierania pokarmu, ponieważ gwałtowna utrata masy ciała i niechęć do jedzenia mogą mieć u kotów poważne konsekwencje metaboliczne, w tym sprzyjać rozwojowi lipidozy wątrobowej.
OKV-119 należy zatem traktować jako obiecującą, ale nadal badaną strategię terapeutyczną, a nie jako metodę o potwierdzonej skuteczności klinicznej w leczeniu otyłości kotów.
Współczesna farmakoterapia cukrzycy kotów – miejsce nowych strategii
Rozwój nowych klas leków zmienia możliwości terapeutyczne w diabetologii kotów, jednak nie oznacza prostego zastępowania dotychczasowych metod jedną nową strategią. Insulinoterapia pozostaje podstawową metodą leczenia większości kotów z cukrzycą, szczególnie pacjentów wymagających bezpośredniego uzupełnienia niedoboru insuliny. Odpowiednio prowadzona terapia, wraz z właściwym postępowaniem dietetycznym i kontrolą chorób współistniejących, może umożliwić uzyskanie dobrej kontroli glikemii, a u części pacjentów również remisji cukrzycy.
Istotną zmianą ostatnich lat jest wprowadzenie do lecznictwa weterynaryjnego inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Leki te obniżają glikemię poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem i mogą stanowić alternatywę dla insulinoterapii u odpowiednio zakwalifikowanych kotów.
Ich stosowanie wymaga jednak właściwej selekcji pacjentów i monitorowania bezpieczeństwa, w szczególności ze względu na ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej, która może wystąpić również przy braku znacznej hiperglikemii.
Agoniści receptora GLP-1, w przeciwieństwie do insuliny i zarejestrowanych dla kotów inhibitorów SGLT2, pozostają przede wszystkim przedmiotem badań i nie stanowią obecnie standardowej terapii cukrzycy ani otyłości u kotów. Nie można również stwierdzić, że terapie inkretynowe „leczą przyczynę” cukrzycy u kotów, jest ona bowiem chorobą o złożonej patogenezie, obejmującej m.in. insulinooporność, postępującą dysfunkcję komórek β i szereg czynników środowiskowych oraz osobniczych. Farmakologiczna modulacja osi inkretynowej może wpływać na wybrane elementy tej patofizjologii, ale jej rzeczywiste znaczenie kliniczne, jak dotąd, nie zostało wyjaśnione.
Oś inkretynowa stanowi interesujący kierunek badań w medycynie metabolicznej kotów. Dotychczasowe dane potwierdzają biologiczną aktywność szlaku GLP-1 u tego gatunku. Jednak o tym, czy inkretyny rzeczywiście zmienią praktykę kliniczną, zdecydują wyniki dalszych badań – przede wszystkim dotyczących długoterminowej skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych schematów leczenia oraz właściwej kwalifikacji pacjentów. Dopiero na tej podstawie będzie można określić rzeczywiste miejsce terapii inkretynowych w diabetologii i medycynie metabolicznej kotów.
[1] Dziubdziela L., Majewski M., Bojarski M.,Układ inkretynowy kotów. Nowe metody terapii cukrzycy, 2017
[2] Gilor C., Gilor S., Graves T.K., Borst L.B., Labelle P., Ridge T.K., Santoro D., Dossin O., Distribution of K and L cells in the feline intestinal tract, 2013